全球新冠疫苗研发“初赛”带来希望几何？
发于2020.6.01总第949期《中国新闻周刊》
据世界卫生组织的统计，截至5月22日，全球目前已有超过120款候选新冠疫苗，其中114款处在临床前评估阶段，10款疫苗已进入临床试验：其中5款来自中国团队，其余5款由美国和英国科学家研制。在疫苗研发“大赛”中，跑得快的选手已率先进入Ⅱ期临床试验。但谁更有希望？目前依然没有确切答案。不过，在免疫应答水平上，几个团队公布的动物或人体试验数据初步显示出了不同的潜力。
首个疫苗人体临床试验报告背后
5月22日晚，世界医学顶级期刊《柳叶刀》发表了中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院生物工程研究所研究员陈薇团队研发的腺病毒载体Ad5-nCoV疫苗Ⅰ期人体临床试验结果，这也是全球首个新冠疫苗的人体临床数据报告。
一位接近陈薇团队的疫苗研发人员向《中国新闻周刊》介绍说，疫苗的人体临床试验主要分为三期：I期是了解疫苗的初步安全性，Ⅱ期在规模更大的样本量中考察疫苗的安全性，并确定最优的免疫剂量，Ⅲ期则将这个剂量应用于大样本人群中评估有效性。
陈薇团队的疫苗Ⅰ期临床试验结果显示，2020年3月16日～3月27日期间，通过对108名18至60岁的健康成年人注射疫苗后发现，志愿者在接种后第14天开始出现特异性T细胞反应。中和抗体的滴度，在接种后第28天达到峰值。
该研究主要和次要测量指标分别为接种后7天内、28天内的不良反应。结果显示，整体不良反应人数占比为 81％，大多数不良反应的严重程度为轻度或中度，3级不良反应率为9％。研究团队称，严重的不良反应是短暂和自限性的，但基于这一评估结果，在Ⅱ期临床试验中取消了高剂量组。
研究团队108位受试者分为低剂量（0.5ml）、中剂量（1ml）与高剂量（1.5ml）三组，每组36人。诱导出对新冠病毒很强的中和能力的抗体是新冠疫苗的重要目标。在该试验中，接种后28天，低剂量组平均值为14.5，中剂量组为16.2，高剂量组也只有34。
徐建青是上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长，也是该机构新冠疫苗研发团队的主要负责人。他告诉《中国新闻周刊》，接种疫苗后出现的中和抗体滴度要至少超过40以上，40是最底线的指标。总体来说，中和抗体浓度越高越好，理想的疫苗保守估计要达到1000左右。
除了看中和抗体的绝对数，徐建青指出，还有一个相对指标，即注射疫苗前后对比，中和抗体滴度至少提升4倍以上。在陈薇团队的三个剂量组中，第28天，中和抗体数量达到峰值时，低、中剂量组中只有一半的受试者能够实现4倍中和抗体的提升，高剂量组这一比例为75％。
上海市疾病预防控制中心原免疫规划科医师陶黎纳也指出，报告里的这个结果不算理想，中和抗体4倍增长率在28天时最好能达到90％以上。不过，由于有效的抗体标准并未确定，以及细胞免疫同样重要，目前的结果还不能说明问题。
尽管面临一些不确定性，陈薇团队已于4月12日在武汉开启 Ⅱ 期人体临床试验。与Ⅰ期非随机的设计相比，Ⅱ期采取随机、双盲模式，引入安慰剂对照组，不仅将样本扩大到500人，而且首次引入了60岁以上的志愿者，最高龄达到84岁。据知情人士对《中国新闻周刊》透露，Ⅱ期试验的初步结果已于5月16日报国家药品监督管理局审查，结果预计约在6月左右公布。
在该研究中，44％至56％的志愿受试者存在针对腺病毒的免疫反应，这部分受试者此前都有较高的腺病毒中和抗体滴度，且数字在接种该疫苗后显著提高。论文第一作者、江苏省疾病预防控制中心朱凤才对此表示，高度存在的5型腺病毒免疫可能会对疫苗引起的免疫反应持续性产生负面影响。
产生这一问题的根源，与该疫苗的技术路线有关：它采用基因工程方法构建，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原。徐建青解释说，从理论上来说，大概80％的中国人有5型腺病毒抗体阳性，意味着多数人已经感染过，当腺病毒再次进入体内，身体内的腺病毒抗体会攻击载体而非它表达的S蛋白，从而令疫苗失效，这通常称为载体阻碍效应，或者预存免疫。这也是此前很多利用该技术路线的疫苗失败的主要原因。
对于腺病毒带来的免疫减弱作用，一种解决思路是采取异源初免-加强策略，即通过注射不同种类的疫苗以加强人体内的免疫应答，第一种疫苗以帮助人体建立初免；第二种疫苗则用来再次增强免疫系统。陈薇团队也指出，以前的一些研究已证明，这种异源初免-加强策略能在具有高预存的人群中诱发更强和更持久的免疫应答。埃博拉疫苗曾采用这一方案。
牛津疫苗并非真正失败
牛津大学詹纳研究所基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19，一直被寄予厚望，然而它近期发表的动物试验数据却被国内外一些媒体直指为“失败”，但实际上并非如此。
徐建青解释说，黑猩猩的1型、26型、35型、68型都是常用来开发人用疫苗的腺病毒载体。虽然牛津大学与陈薇团队疫苗都同为腺病毒载体技术，但5型腺病毒是一种较弱的普通感冒病毒，很多人都感染过，因此会存在预存免疫，而黑猩猩腺病毒载体则从来没有感染过人。清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦团队正在研发的疫苗也是以黑猩猩的腺病毒为载体。他指出，其预存免疫反应在人体很低，所以在剂量和副作用方面会有些优势。
4月23日，美国国立卫生研究院位于蒙大拿州的落基山实验室科学家们给6只恒河猴注射了单剂牛津大学疫苗。注射疫苗后，为模拟大流行环境，这些猴子被暴露在大量病毒中，实验室里的对照组猴子持续性地因感染发病，但28天后，接种疫苗的猴子依旧健康。与对照组相比，实验组气管肺泡灌洗液和呼吸道组织中的病毒载量明显减少，且没有观察到肺炎症状。更重要的是，接种疫苗的恒河猴没有出现免疫增强疾病，这一定程度上证明了疫苗的安全性。
但三天后，讨论发生反转。哈佛大学医学院前教授、艾滋病研究领域著名专家William Haseltine5月16日在《福布斯》杂志上发文指出，牛津疫苗不能阻止恒河猴感染。因攻毒试验后，恒河猴鼻腔分泌物中的新冠病毒RNA数据显示，实验组与对照组均被感染，且疫苗引起的中和抗体滴度极低。他表示，“非常清楚，该疫苗在攻毒试验中没有做到预防感染——这是疫苗评价的金标准，但是他可能提供部分的保护。”
还有一些疫苗学家将牛津大学的结果与中国研究人员5月初发表的灭活疫苗动物试验数据比较，认为看起来后者的免疫原性更好。5月6日，由中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队与科兴等机构合作的国际首个动物试验结果在《科学》杂志上发布。研究结果显示，高剂量组的4只恒河猴被再次感染后的第7天，咽喉、肛门和肺部都未检测到病毒；中剂量组感染后第7天咽部、肛门和肺部标本中能部分检测到病毒，但与对照组相比病毒载量降低了约95％。
不过，牛津大学研究团队的负责人说，将牛津大学与科兴的猴子试验进行比较是不公平的，因为该动物试验所用来感染动物的病毒剂量非常高，远高于科兴团队，而且感染的递送方式也是多个途径的，因此实验和对照组猴子的鼻腔内出现了病毒基因物质——但这种感染并未引起肺炎。
徐建青解释说，疫苗的有效性应该从两个维度去看，预防感染和预防致病性，后者或可理解为降低致病性。预防感染，即让病毒完全不能进入机体，这确是金标准，但事实上，人类绝大多数疫苗都做不到这一点，而只能是降低致病性。比如，科兴的疫苗，试验采用的攻毒路径是气管插管直接攻击下呼吸道，但如果通过雾化吸入的方式，徐建青说，哪怕疫苗活化的中和抗体浓度再高，在鼻子中也会检测到病毒。
清华大学医学院院长、免疫学专家董晨在阅读了目前已正式发表的几支疫苗的试验结果后告诉《中国新闻周刊》，主持牛津大学动物试验的科学家们“一看就是老手”，与别的几个试验相比，这项研究在试验设计方面挑不出毛病，试验设计和测量的指标都很全面。徐建青也表示牛津疫苗的结果比较可信，这些数据显示，这支疫苗有可提升的空间，支持继续推进临床研究。
眼下，牛津团队在如期推进临床试验。4月末，ChAdOx1 nCoV-19开始了Ⅰ期临床试验，招募共1100人，6月底之前，将会同步开展Ⅱ和Ⅲ临床试验，受试者规模将达到5000人。
其他技术路线初期考
在国际上，目前，美国除Moderna的mRNA疫苗外，还有制药公司Inovio的DNA疫苗INO-4800，已进入Ⅱ期临床；4月23日，德国生物科技公司BioNTech与美国制药公司辉瑞联合研发的mRNA疫苗在德国开始临床试验。位于美国马里兰州的Novavax公司的重组纳米颗粒疫苗也于5月启动了I期临床。
全球公认的五种新冠疫苗设计路线为：核酸疫苗（包括mRNA疫苗、DNA疫苗）、重组基因工程（蛋白重组）疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和腺病毒载体疫苗。核酸疫苗，尤其是其中的mRNA疫苗技术，在此次疫苗竞赛中备受研究人员与资本青睐，国外目前进入临床试验阶段的5款疫苗中有3款属于mRNA疫苗，但国内的mRNA候选疫苗依然没有一款进入这个阶段。
然而，这条技术路线上目前还没有正式发表的动物试验或临床试验结果。5月18日，Moderna在一份公司新闻稿而非正式的论文中透露Ⅰ期研究“积极”的中期临床数据。Moderna称，注射疫苗后，45名参与者全部产生抗体。两次给药后，低剂量组和中剂量组中8位受试者体内都产生了中和抗体，且滴度达到或超过了恢复期患者血清中的中和抗体滴度，同时，疫苗总体上安全性和耐受性良好。
这个信息立刻推高了投资者们的信心，当日Moderna股价上涨接近20％。然而，业内人士对这些数据持怀疑态度。美国范德堡大学一位研究人员撰文指出，比起Moderna公司披露的数据，更应该关注的是没有披露的那部分，比如，其余37名受试者的中和抗体反应如何？已被观察到的中和抗体数值具体是多少？
该公司只是笼统地说，这些检测到的抗体水平是个好兆头，“如果达到康复者的抗体水平，那就足够了”。但人们对于多高的抗体水平能使康复者免于再次感染依然知之甚少。不过，mRNA-1273已在5月6日获得美国食品和药物管理局的批准进入Ⅱ期研究，预计Ⅲ期将于7月开始。
前述不愿具名的疫苗科学家说，Moderna的mRNA技术是全球最先进的，但过去该公司一直将这种技术用于肿瘤等治疗性疫苗的研发中，因为这个技术还未成熟到可以短期大规模生产，而且这种疫苗本身非常昂贵，即便美国已经大幅降低了成本，也需600～1000美元一剂。而中国在mRNA疫苗领域既无技术上的知识产权，更不具备量产的能力。
腺病毒载体技术路线上，已经诞生了跑在前面的中国陈薇团队与牛津大学疫苗。有行业人士认为，牛津大学疫苗引发的质疑会波及国内腺病毒疫苗前景。康希诺近期启动mRNA疫苗，被部分人士解读为腺病毒载体疫苗的备选计划。
除了陈薇团队的疫苗，国内其余4个进入临床试验的均为灭活疫苗，分别由国药集团中国生物武汉生物制品研究所、北京科兴中维生物技术有限公司、中国生物北京生物制品研究所、中国医学科学院参与研发。5款疫苗预计皆在7月陆续完成Ⅱ期临床实验。
与国外倾向于采取新兴疫苗技术不同，国内其余几款进入临床试验的疫苗皆为传统的灭活疫苗技术。从科兴的动物试验结果来看，徐建青说，灵长类动物身上活化的抗体数据结果不错，但该疫苗因采用整个灭活冠状病毒来激发人体免疫系统，所以活化的抗体类型很广谱，包括大量的非中和抗体，因此后续的安全性如何，还有待在临床试验中检验“腺病毒载体和mRNA等新疫苗技术给出了巨大的承诺，但是此前都没有成功的疫苗作为支撑。新旧方法都可以也应该同时进行研发，没有必要在两者之间进行选择。”美国威斯康星大学麦迪逊分校病毒学家戴夫·奥康纳说，当疫苗在免疫原性上不相上下时，其他因素，如生产的便捷性、成本、副作用和交付的频率等考量可能更为重要，这就是为何需要多种候选疫苗同时推进的原因。他还表示，世界卫生组织的大量候选疫苗正在稳步推进，大部分将首先在叙利亚仓鼠或非人灵长类动物模型中进行试验。这些数据可能会在今年夏天逐渐公开。
尽管赛道上的候选疫苗距离Ⅲ期还有距离，但是国内大流行总体已经过去的事实，已经成为国内疫苗研发的一个“困难”。徐建青说，欧美在流感疫苗研究中一直是允许攻毒试验。所谓攻毒试验，即用病毒攻击接种过疫苗的受试对象，以了解疫苗产生的免疫反应保护性如何。
新冠疫情出来之后，欧美很快就开始讨论后续是否允许人为病毒攻击试验的问题。因为如果疫苗接种在青壮年身上，即便病毒攻击时疫苗保护失效的话，致病性也是可控的，因此徐建青认为，应该允许在特定人群中去做这样的试验，才能真正让疫苗研究速度加快，并且更好地判断疫苗的保护性。
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